考古学家曾在瑞丽南姑坝、芒约发现新石器时代遗址。它表明，早在四千年前，瑞丽（过去称勐卯）地区就有人类繁衍生息。据傣文史籍《嘿勐沽勐》记载：公元前364年，傣族先民就在今瑞丽江河谷建立了勐卯果占壁王国，建雷允城，遗址至今尚存。称雄于世的勐卯果占壁王国当时被尊为“勐卯弄”，即大勐卯。东汉属永昌郡哀牢县，唐宋时隶属南诏、大理国管辖。元至元十三年（1276年）置麓川路军民总管府。明洪武十五年（1382年）置平缅宣慰使司，明万历二十四年（1596年）建平麓城，三十二年（1603年）设勐卯安抚司。民国四年（1915年）设勐卯行政委员会。民国二十一年（1932年）设瑞丽设治局。1942年日军侵入瑞丽，设治局人员撤离；1945年日军战败投降，瑞丽光复，瑞丽设治局恢复，与勐卯土司并存。1950年5月，中国人民解放军第14军41师121团1营进驻瑞丽，瑞丽和平解放，建立各民族民主联合政府。1952年经中央人民政府政务院批准设瑞丽县。1956年1月，中共瑞丽工委改为中国共产党瑞丽县委员会；同年5月，改瑞丽县各族人民政府为瑞丽县人民委员会。1958年11月30日，陇川、瑞丽合并为瑞丽县，12月1日正式合署办公，县府设勐卯镇。1959年11月1日，陇川、瑞丽分设，恢复原建制。1980年12月，改瑞丽县革命委员会为瑞丽县人民政府。1990年国务院批准瑞丽为旅游开放县。1992年6月9日，国务院决定瑞丽为我国沿边开放城市，实行沿海地区一些开放政策；6月26日，国务院批准撤销瑞丽县，设立瑞丽市（县级），由原县辖行政区划改为市辖行政区划。1999年2月8日，国务院决定撤销畹町市，将其行政区域并入瑞丽市，设立畹町经济开发区（副县级）。